CIP的危险因素

• 发生率影响因素
  • 肿瘤类型
  • 免疫治疗药物
  • 治疗方案
• 发生率
  • 不同肿瘤类型、药物及方案下发生率不同
  • 中位发生时间约为ICI治疗开始后2 - 3个月
• 具体危险因素
  • 人口学特征
    • 高龄（≥ 70岁）
    • 吸烟史
    • ECOG体能状态评分（PS）≥ 2
  • 合并肺部基础疾病或CT提示特定影像学异常
    • 间质性肺疾病
    • 慢性阻塞性肺疾病等
    • 肺间质性病变、弥漫性肺气肿
    • 一氧化碳弥散量（DLCO）动态下降
  • 肿瘤类型
    • 肺癌发生率高
    • 鳞状细胞癌风险高
  • ICI类型
    • PD - 1单抗发生率高
    • PD - 1单抗联合CTLA - 4单抗发生率高
    • PD - 1单抗高于PD - L1单抗，联合治疗风险更高
  • 伴随治疗
    • 胸部放疗
    • ICI联合EGFR - TKI
    • 奥希替尼相关
    • 胸部放疗、联合EGFR - TKI增加发生率
  • 感染
    • 巨细胞病毒感染
    • 巨细胞病毒感染可能有关
• 推荐意见
  • 常见危险因素
  • 治疗前检查与监测
  • 指出常见危险因素
  • 建议治疗前检查识别高危因素，加强宣教与监测

CIP的临床表现

• 主要表现
  • 干咳、活动后气短
  • 乏力、疲劳
  • 活动耐力下降
• 其他表现
  • 发热、胸痛
  • 其他系统免疫相关不良反应
• 体征
  • 活动时SpO₂下降
  • 肺部爆裂音
• 轻症与重症表现
  • 轻症：CT新发渗出影
  • 重症：发热、呼吸衰竭
  • 轻症可仅CT有渗出影，重症可呼吸衰竭
• 推荐意见
  • 无特征性表现
  • 关注非特异性表现
  • 无特征性表现，关注非特异性表现以早期诊断

CIP的诊断评价

血清学检查

• 检查项目
  • 常规化验
  • 炎症指标
  • 肿瘤相关血清学检查
  • 病原学血清学化验
  • 其他irAE血清学化验
  • 自身抗体筛查
  • 其他相关检查
  • 常规化验、炎症指标、肿瘤相关、病原学、其他irAE、自身抗体等
• 注意事项
  • 无特征性血清学化验
  • 建立血清样本库
  • 随诊鉴别诊断
  • 建立样本库探索标志物，随诊做好鉴别诊断
• 推荐意见
  • 首诊全面化验
  • 随诊鉴别诊断
  • 首诊安排全面化验，随诊鉴别相关疾病

呼吸道标本的病原学筛查

• 推荐意见
  • 首诊常规检测
  • 呼吸衰竭患者检查
  • 治疗后病情加重检查
  • 首诊常规检测痰液和鼻咽拭子，不常规开展BALF测序，特殊情况酌情安排
  • 气管插管患者常规安排BALF检查
  • 治疗后病情加重常规开展支气管镜及BALF检查

胸部影像

• 胸部CT是诊断和评价CIP的关键检查
• 推荐胸部HRCT作为首要检查
• 影像学表现多样，与临床严重程度和分级相关
• 疑诊肺栓塞时，行CTPA+CTV检查
• 不常规推荐PET-CT
• 检查方法：推荐胸部HRCT，疑诊肺栓塞行CTPA + CTV
• 影像学表现：多样，与严重程度和分级相关
• 推荐意见：首选胸部HRCT，疑诊肺栓塞行CTPA + CTV

呼吸功能评价

• 常用检测手段包括指脉氧饱和度、动脉血气等
• 高危人群动态监测指脉氧饱和度
• 首诊后推荐动脉血气分析
• 患者能配合时，进行肺功能检测
• 检测手段：指脉氧饱和度、动脉血气、肺功能等
• 推荐意见
  • 高危人群动态监测指脉氧饱和度
  • 首诊后进行动脉血气分析
  • 能配合者进行肺功能检测

支气管镜检查

• 完善活检、采样和化验
• 诊断存疑的二级及以上或治疗无效时，推荐检查
• 可完善活检、BAL采样及BALF化验
• BALF以淋巴细胞增多、CD4／CD8细胞比例倒置为主，有助于诊断及治疗
• 可送检病原学检测鉴别感染
• 创伤性检查有风险，活检样本小、诊断价值有限
• 推荐诊断存疑的二级及以上或治疗无效的CIP患者常规开展

肺活检

• 不常规推荐
• 诊断困难或鉴别疾病时，多学科会诊后个体化开展
• 常用方式：经支气管镜肺活检、CT引导下肺活检、外科肺活检
• CIP无特异性组织学表现，活检有风险，不常规推荐
• 诊断困难或需鉴别疾病时，多学科会诊后个体化开展

诊断及鉴别诊断

CIP的诊断标准

• 排除其他病因，结合多方面检查诊断
• 推荐MDT模式诊断和管理
• 恶性肿瘤患者接受ICI治疗后新发肺部阴影，除外其他疾病后结合检查诊断
• 结合临床表现等进行病情严重程度分级
• 推荐有条件的医疗机构开展MDT模式诊断及全程管理

CIP的病情分级

• 结合临床表现等综合评价
• 推荐CTCAE分级标准
• 全程动态调整分级
• 结合临床表现等综合评价
• 推荐CTCAE分级标准
• 全程管理中根据病情动态调整分级

CIP的鉴别诊断

• 与感染性和非感染性疾病鉴别
• 随诊警惕合并/继发感染
• 与感染性疾病、非感染性疾病鉴别
• 随诊中警惕合并/继发感染，注意筛查病原体

CIP的治疗策略

CIP的药物治疗

• 糖皮质激素
  • 一线治疗药物
  • 根据病情分级和进展速度确定起始剂量
  • 治疗起效后逐步减量
  • 监测不良反应
  • 一线治疗药物，起始剂量结合病情分级等决定
  • 3 - 4级快速进展者大剂量起始，缓慢进展者足量起始
  • 1 - 2级无进展可暂不治疗，进展则给予激素
  • 治疗起效后逐步减量，注意监测不良反应
• 免疫抑制剂
  • 用于长期免疫抑制维持治疗
  • 激素依赖性、复发性CIP患者，若无禁忌，尽早联合免疫抑制剂，并监测不良反应及关注药物相互作用
  • 常用免疫抑制剂：吗替麦考酚酸酯、他克莫司、环磷酰胺、硫唑嘌呤等
  • 用于激素依赖性、复发性CIP，起效慢，维持免疫抑制
• 生物制剂
  • 重症和危重症联合妥珠单抗
  • 部分指南推荐英夫利昔单抗治疗激素难治性患者
  • JAK抑制剂临床研究在进行中
  • IVIG适用于感染不能除外者
  • IL-1、IL-17抑制剂及抗纤维化药物有潜在前景
  • 生物制剂和JAK抑制剂
  • 重症和危重症CIP患者，可考虑初始激素治疗时联合生物制剂、JAK抑制剂和（或）丙种球蛋白治疗，并监测不良反应
  • 生物制剂：抗IL - 6制剂、抗TNF - α制剂等
  • 重症和危重症患者早期联合IL - 6受体抑制剂妥珠单抗
  • 部分指南推荐英夫利昔单抗用于激素难治性3 - 4级患者
  • JAK抑制剂临床研究在进行中
  • IVIG适用于感染不能完全除外者
• 抗菌药物
  • 不推荐常规使用广谱、广覆盖抗生素，根据临床 - 胸部影像学特征、病原学证据及基线治疗方案个体化选择
  • 有肺孢子菌感染高危因素及影像学特征符合的患者，若无禁忌常规给予预防量磺胺口服
  • 高危因素：控制不佳的糖尿病、长期激素（泼尼松当量≥20mg／d）和（或）免疫抑制剂、肿瘤治疗后骨髓抑制、既往有耶氏肺孢子菌感染史、外周血CD4＋T细胞＜400个／μl等
  • 不常规使用广谱抗生素，个体化选择治疗方案
  • 有肺孢子菌感染高危因素者，若无禁忌给予预防量磺胺口服

呼吸支持

• 存在明显低氧血症（静息脉氧饱和度＜90％、动脉血氧分压＜60mmHg）的患者，根据低氧程度给予个体化呼吸支持，优先选择无创呼吸支持
• 根据患者低氧程度给予个体化策略，优先无创呼吸支持

基础恶性肿瘤的治疗

• 兼顾并重视基础恶性肿瘤的评估、治疗
• 基础恶性肿瘤控制良好，建议进入抗肿瘤休疗阶段
• 基础恶性肿瘤治疗需求迫切且基础状态可耐受，权衡风险获益后，可在密切监测下选择化疗、小分子靶向治疗、抗血管治疗或局部放疗等，警惕相关性肺损伤风险
• 评估肿瘤控制情况及治疗迫切程度，综合权衡能否及如何治疗
• 肿瘤控制良好进入休疗阶段，需求迫切且可耐受时，密切监测下选择治疗方式，警惕肺毒性风险

并发症／合并症的治疗

• 伴发其他系统免疫治疗不良反应，应重视排查并调整药物治疗强度
• 排查血栓栓塞性疾病，必要时治疗；重症患者若无禁忌可酌情使用预防量抗凝治疗
• 关注感染、代谢紊乱、水钠潴留、消化道出血、骨质疏松等并发症，加强监测及支持治疗
• 排查其他免疫治疗不良反应并调整药物治疗强度
• 排查血栓栓塞性疾病，必要时治疗或预防量抗凝
• 关注感染、代谢紊乱等并发症，加强监测及支持治疗

免疫治疗再挑战

• 1 - 2级CIP病情缓解后，个体化开展再次ICI治疗，并密切监测不良反应
• 3 - 4级CIP需缓解至1级且泼尼松剂量≤10mg／d或以下，或待肿瘤进展后再挑战，再次治疗前患者充分知情、密切监测下尝试
• 不建议换用其他ICI药物
• 1 - 2级CIP缓解后个体化恢复ICI治疗并监测
• 3 - 4级CIP缓解至1级且泼尼松剂量≤10mg/d或病情进展后再挑战
• 不建议换用其他ICI药物

CIP的康复策略

• 呼吸康复总体原则：早期、个体化、动态调整
• 康复措施
  • 运动训练：活动耐量训练、对抗阻力训练、柔韧性训练
  • 非运动训练：患者宣教、心理支持、症状改善、缓和医疗
• 尽早开展个体化、形式多样的呼吸康复措施，并根据病情动态调整
• 定义：量身定制个体化综合干预措施
• 治疗内容
  • 运动训练：活动耐量、对抗阻力、柔韧性训练
  • 非运动训练：患者宣教、心理支持、症状改善、缓和医疗
• 总体原则：早期、个体化、动态调整

CIP患者的宣教

• 加强患者及家属疾病教育
  • 认识临床表现，出现症状及早就医
  • 建立自主监测系统，定期自我监测症状及家庭监测指氧饱和度
  • 加强自我管理，如戒烟、呼吸康复、个人防护等
• 加强一线医务人员疾病教育，提高对CIP的认识和诊断能力
• 患者及家属：认识临床表现，建立自主监测系统，加强自我管理
• 一线医务人员：提高对CIP的临床理解和诊断能力

CIP的未来研究和探索

• 诊断方面
  • 探索早期预测CIP的客观指标
  • 寻找诊断CIP的客观标志物
  • 完善ICI治疗后新发肺部阴影病因诊断的深度学习模型
• 治疗方面
  • 选择激素难治性或依赖性CIP的其他药物
  • 保留患者抗肿瘤免疫功能
  • 探索新药或新方案
  • 确定CIP缓解后ICI再挑战的时机和药物
• 诊断：寻找早期预测指标、标志物，完善深度学习模型
• 治疗：选择其他药物，保留免疫功能，探索新药或方案，确定ICI再挑战时机和药物